Jarosław Woroń

Zakład Farmakologii KlinicznejKatedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

Szpital Uniwersytecki w Krakowie, Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii oraz Gabinet Konsultacyjny Farmakologii Klinicznej

O lekach flebotropowych praktycznie, czyli rzecz o nowych opcjach terapeutycznych w chorobach naczyń

Słowa kluczowe: niewydolność żylna, leczenie, terapia skojarzona

Streszczenie: Przewlekła niewydolność żylna (CVI) jest niezwykle rozpowszechnionym schorzeniem naczyń, które dotyka 10-15% mężczyzn i 20-25% kobiet. Szacuje się, że około 50% osób w wieku powyżej 50 lat rutynowo poddaje się leczeniu zachowawczemu lub chirurgicznemu problemów związanych z tą chorobą. W przypadku pacjentów z CVI i HD wielowątkowe efekty, które odpowiadają za występowanie objawów tych chorób, wymagają plejotropowego efektu produktów racjonalnie skojarzonych . W pracy przedstawiono skuteczne i bezpieczne połączenia substancji czynnych prowadzące do redukcji objawów zarówno niewydolności żylnej jak i choroby hemoroidalnej.

Przewlekła niewydolność żylna (CVI) jest niezwykle rozpowszechnionym schorzeniem naczyń, które dotyka 10-15% mężczyzn i 20-25% kobiet. Szacuje się, że około 50% osób w wieku powyżej 50 lat rutynowo poddaje się leczeniu zachowawczemu lub chirurgicznemu problemów związanych z tą chorobą. Zaburzenia krążenia żylnego w istotny sposób upośledzają komfort życia, stąd też pacjenci poszukują skutecznych metod pozbycia się nieprzyjemnych objawów związanych z niewydolnością żylną (CVI) lub chorobą hemoroidalną (HD) (1,2,3). CVI charakteryzuje się uszkodzeniem funkcjonalnym układu żylnego do funkcji powrotu krwi i jest zwykle związany ze współistnieniem żylaków, zakrzepicą żył głębokich czy współwystępowaniem zmian troficznych skóry, najczęściej kończyn dolnych. W każdym przypadku niewydolności żylnej dochodzi do pojawiania się objawów zastoju żylnego z czym związane jest występowanie objawów, takich jak: uczucie ciężkości, bólu, zaburzeń czucia czy też obrzękami, które w znaczący sposób upośledzają jakość życia. Zastój krwi prowadzi do wystąpienia pułapki leukocytarnej, kiedy to uwięzione w zastoju leukocyty wydzielają substancje prozapalne uszkadzające śródbłonek i nasilające objawy niewydolności żylnej. W wyniku toczących się procesów patologicznych dochodzi dodatkowo do upośledzenia funkcji receptorów alfa-adrenergicznych oraz receptorów układu cholinergicznego, co dodatkowo nasila zastój, zapalenie, obrzęki i objawy subiektywne opisywane przez pacjenta. W zaawansowanych przypadkach klinicznie objawia się to dekompensacją tkanek i pojawieniem się charakterystycznych objawów zastoju. Zastój żylny charakteryzuje się rozszerzeniem naczyń i wzrostem przepuszczalności. Procesy te skutkują nadmiernym przesiąkaniem osocza z naczyń, a w konsekwencji powstaniem obrzęku. Początek powolnego i/lub turbulentnego przepływu żylnego wyzwala aktywację komórek śródbłonka z otwarciem kanałów jonowych, redukcją produkcji protekcyjnego tlenku azotu, produkcją cytokin i czynników mitogennych oraz indukcją ekspresji cząsteczek adhezyjnych dla leukocytów. Z przyczyn anatomicznych i funkcjonalnych proces ten rozpoczyna się w okolicy zastawek i może być przyczyną nacieków leukocytarnych, które indukują degenerację zastawek. Układ limfatyczny jest również zaangażowany w objawy CVI. W rzeczywistości niektóre zaburzenia, które wpływają na krążenie żylne, mogą być konsekwencją uszkodzenia naczyń limfatycznych, co dodatkowo potęguje obrzęk i inne zaburzenia charakterystyczne do CVI. Ze względu na postępujące wyczerpywanie się tkanek żylnych, typowe dla CVI, można spowolnić za pomocą substancji flebotropowych, przeciwobrzękowych i ochronnych na naczynia włosowate, których stosowanie może przynajmniej częściowo zapobiec postępowi choroby, opóźniając lub eliminując potrzebę operacji. Z uwagi na wielowątkowy obraz zaburzeń jakie występują u pacjentów z CVI i HD w zmniejszaniu ich nasilenia poszukiwane są produkty złożone zawierające kombinację różnych substancji czynnych, które wzajemnie potencjalizując swoje efekty przyczyniają się do ograniczenia objawów i spowolnienia patologii charakterystycznych dla zaburzeń krążenia żylnego. Na rynku farmaceutycznym dostępne są produkty oparte o kombinację wyciągów z ruszczyka kolczastego z innymi substancjami o plejotropowym efekcie flebotropowym. Innym skojarzeniem, które wzajemnie nie tylko uzupełnia ale i potencjalizuje efekty wenotropowe poszczególnych składników oparty jest na formule zawierającej kumarynę, escynę, diosminę, trokserutynę, hesperydynę i winian L-karnityny. Z uwagi na działanie poszczególnych składników może on być wskazany we wszystkich stanach kiedy dochodzi do złożonych zaburzeń krążenia obwodowego, a ich konsekwencją są objawy niewydolności żylnej. Poszczególne składniki produktu ograniczają uczucie ciężkości i dyskomfortu, redukują zaburzenia czucia oraz obrzęki.

Leczenie farmakologiczne CVI musi opierać się na wielowątkowym efekcie działania preparatów złożonych, które przede wszystkim powinny regulować:

• napięcie ściany naczyniowej;

• redukować proces zapalny i związane z nim powikłania;

• zmniejszać obrzęk;

• ograniczać uszkodzenie śródbłonka naczyniowego;

• poprawiać kurczliwość mięśniówki gładkiej naczyń (3,4,5).

Nowe dostępne formuły produktów o złożonym składzie opisanym powyżej zawierają składniki poddawane procesom technologicznym, które maja za zadnie poprawę ich biodostępności z przewodu pokarmowego. Diosmina i hesperydyna poddawane są mikronizacji, która zmniejsza rozmiar cząstek składnika aktywnego tak, aby zwiększyć jego rozpuszczalność i ułatwić wchłanianie z przewodu pokarmowego. Zaletą zastosowanego skojarzenia jest to, że zawiera naturalne substancje, które łączy efekt flebotoniczny przez który rozumiemy zwiększenie napięcia naczyniowego, zmniejszenie zastoju i przepuszczalności ściany naczyniowej, przy równoczesnej poprawie w zakresie drenażu limfatycznego i funkcji mikrokrążenia. Zawarte w produkcie kasztanowiec i koniczyna wzmacniają działanie flebotoniczne i elastokompresyjne, co więcej wykazują działanie limfokinetyczne, przeciwzapalne i przeciwutleniające, co w konsekwencji zmniejsza obszar uszkodzenia układu naczyniowego. Dla lepszego zrozumienia efektywności zastosowanego skojarzenia warto szczegółowo zaznajomić się z własnościami farmakodynamicznymi poszczególnych składników (3,5,6).

Kasztanowiec zwyczajny

Nasiona i kora kasztanowca zawierają saponiny, mieszaninę substancji aktywnych z których główną jest escyna, dodatkowo zawierają kumarynę i glikozydy triterpenowe, w tym eskulinę. W szczególności escyna jest najważniejszym składnikiem aktywnym i nadaje wyciągom z kasztanowca właściwości przeciwobrzękowe i zwężające naczynia krwionośne. Wyciągi z kasztanowca zmniejszą aktywność elastazy i hialuronidazy, dwóch enzymów, które uszkadzają funkcje śródbłonka naczyń i macierzy zewnątrzkomórkowej, osłabiając tym samym ich strukturę. Zmniejszając aktywność tych enzymów, naczynia odzyskują swoją normalną elastyczność i przepuszczalność. Wzmocnienie ścian naczyń włosowatych i żył w okolicy odbytu jest racjonalną opcją terapeutyczną w przypadku HD. Jak już wspomniano głównym składnikiem aktywnym kasztanowca jest escyna. Escynie przypisuje się trzy rodzaje działań farmakodynamicznych: przeciwobrzękowe, przeciwzapalne i tonizujące żyły. Escyna zapobiega i zmniejsza obrzęk poprzez zmniejszenie przepuszczalności naczyń i łamliwości naczyń włosowatych, zmniejszając w ten sposób przechodzenie płynu do przestrzeni śródmiąższowej w tkankach. Escyna z jednej strony zmniejsza stan zapalny, a tym samym produkcję elastazy i hialuronidazy przez neutrofile, z drugiej bezpośrednio hamuje oba enzymy, modyfikując ich strukturę, a tym samym ich wiązanie z proteoglikanami, co zapoczątkowuje mechanizm uszkodzenia ściany naczyniowej Zmniejszona degradacja proteoglikanu przez escynę wzmacnia ścianę naczyń włosowatych, zmniejszając ich przepuszczalność, co w praktyce jest definiowane jako efekt uszczelniający na naczynia. Dodatkowo escyna zmniejsza przyleganie neutrofili do śródbłonka i aktywację leukocytów, hamując w konsekwencji uwalnianie mediatorów stanu zapalnego. Wykazano, że escyna ma działanie tonizujące żyły poprzez stymulację uwalniania prostaglandyny F2alfa w żyłach i uwrażliwianie kanałów wapniowych. Badania eksperymentalne wykazały, że działanie tonizujące żyły jest zależne od dawki i długotrwałe, co w praktyce oznacza, że zaprzestanie przyjmowania escyny nie powoduje zwiotczenia naczyń. Jest to ważny aspekt z klinicznego punktu widzenia, ponieważ umożliwia utrzymanie efektu nawet po odstawieniu produktu. Escyna zmniejsza aktywację fosfolipazy A2, która wyzwala produkcję tromboksanów i prozapalnych prostaglandyn, co jest dodatkowym argumentem na działanie przeciwzapalne escyny (6).

Koniczyna słodka (Melilotus)

W przypadku wyciągów z koniczyny jednym z najbardziej istotnych składników czynnych jest melilotozyd, który jest prekursorem kumaryny, która nadaje koniczynie słodkiej wyraźne właściwości fleboprotekcyjne. Efektem działania kumaryny jest poprawa drenażu limfatycznego, który jest niezbędny do zapewnienia powrotu płynów obecnych w przestrzeniach pozakomórkowych do serca. Dodatkowo na poziomie naczyń kumaryna redukuje katabolizm katecholamin, w szczególności adrenaliny, co w konsekwencji poprawia kurczliwość naczyń krwionośnych, głównie poprzez wpływ na receptory alfa adrenergiczne. Z tego też powodu wskazaniami do stosowania wyciągów z koniczyny są:

– zaburzenia krążenia żylnego – CVI, HD

– profilaktyka CVI, żylaków i zakrzepicy.

Oprócz glikozydów kumarynowych takich jak melilotozyd, umbeliferon i skopoletyna, koniczyna zawiera również flawonoidy- kemferol kwercetynę oraz kwasy fenolowe, w szczególności kwas kawowy i jego pochodne. Glikozydy kumarynowe wykazują działanie przeciwobrzękowe i przeciwzapalne, dzięki czemu są skuteczne w przypadku obrzęków pochodzenia naczyniowego oraz obrzęku limfatycznego. W naczyniach limfatycznych oraz mikrokrążeniu tętniczym i żylnym mechanizm działania kumaryny wydaje się być związany z

– aktywacją makrofagów, które rozkładają białka obecne w przestrzeniach pozakomórkowych i sprzyjają reabsorpcji wysięku

– zmniejszeniem katabolizmu katecholamin i w konsekwencji zwiększeniem ich napięcia i kurczliwości naczyń

– działaniem przeciwzapalnym.

Dlatego też koniczyna wykazuje działanie przeciwobrzękowe i limfokinetyczne zarówno wykazując wpływ na kurczliwość mięśni naczyń limfatycznych, jak i poprzez zwiększoną aktywność proteolityczną makrofagów w skórze i tkance podskórnej, co także przyczynia się do usuwania przyczyny obrzęku w tkankach (6).

Diosmina, hesperydyna i rutyna – flawonoidy stosowane w CVI i HD

Flawonoidy odgrywają kluczową rolę we wszystkich stadiach choroby, od łagodzenia objawów takich jak ból, uczucie ciężkości, swędzenia, obrzęki i skurcze naczyń poprzez początkowe objawy takie jak telangiektazje. Wykazują efektywne działanie zarówno na naczynia, a także modyfikują proces zapalny. Każdy z flawonoidów stosowanych w CVI jak i HD wykazuje swój dominujący efekt. I tak:

– diosmina najsilniej w grupie flawonoidów przywraca napięcie żylne, ponieważ przedłuża działanie noradrenaliny w ścianie naczyniowej

– hesperydyna z kolei wykazuje silny efekt przeciwzapalny z uwagi na efekt przeciwhistaminowy, przeciwbradykininowy i zmniejszający syntezę prozapalnych prostanoidów

– rutyna, najsilniej w grupie flawonoidów zmniejsza nadmierną przepuszczalność naczyń (6).

Diosmina

Diosmina jest glikozydem flawonoidowym, który wykazuje plejotropowy efekt wenotoniczny, który powoduje wzrost napięcia naczyń żylnych. Zwiększa to wytrzymałość naczyń i zmniejsza ich przepuszczalność. Diosmina chroni komórki śródbłonka przed niedotlenieniem będącym konsekwencją zastoju. Działanie przeciwobrzękowe realizowane jest poprzez zmniejszenie przepuszczalności i łamliwości naczyń włosowatych oraz zwiększenie drenażu limfatycznego. Dodatkowo zwiększa napięcia ściany naczyń żylnych poprzez hamowanie aktywności katecholo-O-metylotransferazy (COMT) i w konsekwencji zmniejszenie katabolizmu noradrenaliny w ścianie naczyń żylnych. Co więcej poprzez zwiększenie wytrzymałości naczyń włosowatych i przywrócenie ich normalnej przepuszczalności zmniejsza procesy patologiczne w przebiegu CVI i HD. Wpływa także na równowagę pomiędzy procesem krzepnięcia a procesem fibrynolizy, zmniejszając w ten sposób degradację rozpuszczalnych monomerów fibryny i chroniąc warstwę śródbłonka naczyniowego przed uszkodzeniem. Zmniejsza dodatkowo przyleganie leukocytów do naczyń włosowatych, jak i poziom w surowicy białek adhezyjnych, które temu przylaganiu sprzyjają. Diosmina wykazuje także działanie przeciwzapalne realizowane poprzez blokowanie aktywności cyklooksygenazy i hamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanu A2, redukując w ten sposób aktywację leukocytów i produkcję wolnych rodników tlenowych (6).

Hesperydyna

Hesperydyna jest jednym z charakterystycznych flawonoidów owoców cytrusowych, w których jest skoncentrowana przede wszystkim w skórce i miąższu. Zwykle zalecana dawka wynosi około 500 mg dziennie jako uzupełnienie diety w leczeniu łamliwości naczyń włosowatych. Dzienne spożycie hesperydyny z pożywienia (50-800 mg) uzależnione jest od spożycia warzyw i świeżych owoców (6).

Rutyna

Należy do grupy rutozydów, stosowanych w leczeniu obrzęków spowodowanych niewydolnością żylną. Substancja działa na ściany naczyń pojemnościowych, przywracając napięcie okołonaczyniowych włókien elastycznych oraz poprzez poprawę mikrokrążenia. Dodatkowo rutyna zmniejsza sztywność i agregację krwinek czerwonych, sprzyjając przepływowi krwi, przede wszystkim w mikronaczyniach . Mechanizm ten ma szczególne znaczenie u pacjentów z mikroangiopatią cukrzycową (6).

L-karnityna

Karnityno-(3R)-3-hydroksy-4-trimetyloaminobutanian jest krótkołańcuchowym kwasem karboksylowym, występującym w tkankach zwierzęcych oraz w niewielkich ilościach w roślinach. Obecność chiralnego węgla w cząsteczce daje początek dwóm lustrzanym izoformom, D-karnitynie i L-karnitynie. Farmakologicznie aktywną postacią występującą w żywności jest L-karnityna (lewokarnityna) (7,8,9). W ustroju człowieka karnityna jest syntetyzowana w wątrobie i nerkach z aminokwasów lizyny i metioniny w obecności niektórych kofaktorów, takich jak jony żelaza i witaminy C, B1 i B6. Z miejsc syntezy drogą krwi karnityna dociera do tkanek, gdzie ulega wchłanianiu poprzez mechanizm aktywnego transportu.

Zapotrzebowanie na karnitynę jest zaspokajane głównie na drodze syntezy endogennej, do której w mniejszych ilościach dodaje się ją z pożywienia. Czynnikami predysponującymi do zastoju żylnego w wyniku czynnościowej niewydolności pompy mięśniowej w naczyniach żylnych są: wiek powyżej 40 roku życia, ograniczona ruchomość, otyłość, choroby układu krążenia, długotrwałe unieruchomienie w łóżku, unieruchomienie w gipsie, zmiany postawy i dynamiki chodu, przewlekłe choroby stóp, kolana, biodra i pleców. W sytuacji gdy zmieniamy pozycję z leżącej do pozycji ortostatycznej, do żył nóg napływa około 500 ml krwi. Skurcz mięśni niezbędny do osiągnięcia pozycji stojącej i wynikający z tego ucisk mięśni nóg na ściany żył, zatrzymuje odpływ płynów z naczyń do przestrzeni śródmiąższowej. W rzeczywistości podczas skurczu mięśni w żyłach głębokich rozwija się bardzo wysokie ciśnienie około 200 mmHg. Ciśnienia te otwierają zastawki żył głębokich (krew może płynąć w kierunku serca) i zamykają zastawki żył przeszywających (zapewniając w ten sposób siłę dośrodkową działającą na krew żylną). Udział pompy mięśni obwodowych w powrocie żylnym jest zatem kluczowy i tak oblicza się że podczas wysiłku fizycznego około 30% energii niezbędnej do krążenia pochodzi z pracy mięśni nóg. W warunkach CVI zastawki nie są w stanie utrzymać ciężaru słupa krwi, a zatem za obrzęk odpowiedzialny jest refluks w dół. Między innymi z tego powodu warto pamiętać aby oddziaływać nie tylko na układ żylny, ale również na układ mięśniowy. Karnityna (L-karnityna) jest podstawowym kofaktorem pośredniego metabolizmu lipidów. W rzeczywistości cząsteczka działa jako nośnik długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cytoplazmy komórkowej do mitochondriów gdzie w wyniku beta-oksydacji; służą one do produkcji energii dla komórki magazynowanej w postaci ATP. Kwasy tłuszczowe dostarczają energii wszystkim tkankom z wyjątkiem mózgu, będąc jednocześnie głównym źródłem energii dla serca i mięśni szkieletowych. Dodatkowo L-karnityna poprawia trofizm tkanek podporowych poprzez wzmożoną regenerację nabłonka i zmniejsza agregację krwinek czerwonych oraz powstawanie zakrzepów, umożliwiając w ten sposób przepływ krwi przez naczynia krwionośne. Poprzez regulację funkcji mięśni i śródbłonka, L-karnityna poprawia powrót żylny (7,8,9).

W przypadku pacjentów z CVI i HD wielowątkowe efekty, które odpowiadają za występowanie objawów tych chorób, wymagają plejotropowego efektu produktów racjonalnie skojarzonych. W pracy opisano jeden z nich wskazując na racjonalność zastosowanych skojarzeń składników czynnych. Skuteczność tych połączeń potwierdzono w badaniach klinicznych. Warto także pamiętać, że optymalna skuteczność przy niewielkim ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych jak i interakcji leków z jednoczasowo stosowaną politerapią czyni racjonalnym wybór takich produktów u pacjentów z CVI i HD.

PIŚMIENNICTWO :

1. Rabe E., Guex J., Puskas A., Scuderi A., Fernandez Quesada F.: VCP Coordinators. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int Angiol, 2012; 31: 105–115.
2. Eberhardt R., Rafaetto J.: Chronic venous insufficiency. Circulation, 2014; 130: 333–346.
3. Jawien A., Grzela T., Ochwat A.: Prevalence of chronic venous insufficiency in men and women in Poland: multicentre cross-sectional study in 40,095 patients. Phlebology, 2003; 18: 110–117.
4. Pannier-Fischer F., Rabe E.: Epidemiology of chronic venous diseases. Hautzart,2003; 54: 1037–1044.
5. Lee B., Nicolaides A., Myers K. et al.: Venous hemodynamic changes in lower limb venous disease: the UIP consensus according to scientific evidence. Int Angiol, 2016; 35: 236–352.
6. Ed. Edwards ES et al. Phytopharmacy : an Evidence – Based Guide to Herbal Medicinal Products. John Wiley &Sons Ltd. 2015

• Taivassalo T, Haller RG. Exercise and training in mitochondrial myopathies. Med Sci Sports Exerc 2005; 37: 2094-2101, doi: 10.1249/01.mss.0000177446.97671.2a.
• Angelini C, Semplicini C. Metabolic myopathies: the challenge of new treatments. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: 338-345, doi: 10.1016/j.coph.2010.02.006.
• Scarpelli M, Cotelli MS, Mancuso M, Tomelleri G, Tonin P, Baronchelli C, et al. Current options in the treatment of mitochondrial diseases. Recent Pat CNS Drug Discov 2010; 5: 203-209, doi: 10.2174/157488910793362412.